Phenotype of definite familial hypercholesterolemia with negative genetic study in Argentina / Fenotipo de hipercolesterolemia familiar definitivo con estudio genético negativo en Argentina

Abstract Objective: Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic disease, associated with variants in the LDLR, APOB and PCSK9 genes. The initial diagnosis is based on clinical criteria like the DLCN criteria. A score > 8 points qualifies the patient as "definite" for FH diagnosis. The detection of the presence of a variant in these genes allows carrying out familial cascade screening and better characterizes the patient in terms of prognosis and treatment. Methods: In the context of the FH detection program in Argentina (Da Vinci Study) 246 hypercholesterolemic patients were evaluated, 21 with DLCN score > 8 (definite diagnosis).These patients were studied with next generation sequencing to detect genetic variants, with an extended panel of 23 genes; also they were adding the large rearrangements analysis and a polygenic score of 10 SNP (single nucleotide polymorphism) related to the increase in LDL-c. Results: Of the 21 patients, 10 had variants in LDLR, 1 in APOB with APOE, 1 in LIPC plus elevated polygenic score, and 2 patients showed one deletion and one duplication in LDLR, the later with a variation in LIPA. It is highlighted that 6 of the 21 patients with a score > 8 did not show any genetic alteration. Conclusions: We can conclude that 28% of the patients with definite clinical diagnosis of FH did not show genetic alteration. The possible explanations for this result would be the presence of mutations in new genes, confusing effects of the environment over the genes, the gene-gene interactions, and finally the impossibility of detecting variants with the current available methods.

Resumen Objetivo: La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad monogénica asociada a variantes en los genes RLDL, APOB y PCSK9. El diagnóstico inicial se basa en criterios clínicos, como el de la red de clínica de lípidos holandesa (DLCN). Un puntaje > 8 puntos califica al paciente como "definitivo" para diagnóstico de HF. La identificación de una variante en estos genes permite realizar el cribado en cascada familiar y caracterizar mejor al paciente en cuanto al pronóstico y el tratamiento. Métodos: En el marco del Programa de Detección de HF en Argentina (Estudio Da Vinci) se evaluó a 246 pacientes hipercolesterolémicos, 21 con puntaje DLCN > 8 (diagnóstico definitivo). Se estudió a estos pacientes con secuenciación de próxima generación para reconocer variantes genéticas, con un panel ampliado de 23 genes, sumado al análisis de grandes rearreglos y por último se aplicó un score poligénico de 10 SNP (polimorfismo de nucleótido único) relacionados con aumento del c-LDL. Resultados: De los 21 pacientes, 10 presentaron variantes en RLDL, uno en APOB junto a APOE, uno en LIPC más puntaje poligénico elevado, dos pacientes con una deleción y una duplicación en RLDL y este último caso con una variante en LIPA. Es destacable que 6 de los 21 pacientes con puntaje DLCN > 8 no mostraron ninguna alteración genética. Conclusiones: El 28% de los pacientes con diagnóstico clínico definitivo de HF no evidenció alteración genética. Las posibles explicaciones de este resultado serían la presencia de mutaciones en nuevos genes, los efectos confundidores del ambiente sobre los genes o la interacción gen-gen y por último la imposibilidad de detectar variantes con la metodología actual disponible.

Gestão dos resíduos sólidos orgânicos urbanos no Brasil: do ordenamento jurídico à realidade / Management of solid organic waste in Brazil: from legal ordinance to reality

RESUMO No Brasil, ainda se enterram, queimam ou lançam a céu aberto milhões de toneladas de resíduos orgânicos, em decorrência do desconhecimento de seu potencial de aproveitamento e dos impactos negativos que provocam quando dispostos inadequadamente. Este trabalho buscou analisar a inserção e a aplicação dos princípios e objetivos da Política Nacional de Resíduos Sólidos na gestão dos resíduos orgânicos e sua consonância com o Plano Nacional de Resíduos Sólidos e os Planos Plurianuais de Destinação Orçamentária da União. Lamentavelmente, os resíduos orgânicos foram pouco contemplados nas normativas, que não preveem programas ou ações específicas a serem implementados. A valoração dos resíduos orgânicos pode auxiliar na resolução de graves problemas ambientais, como degradação do solo, erosão e mudanças climáticas, além de desviar grande quantidade desses resíduos encaminhada a aterros sanitários e lixões no Brasil. Tanto as cidades quanto as empresas e a agricultura são amplamente beneficiadas ao considerar seus resíduos sólidos orgânicos como um "recurso" precioso, convertendo-o em adubo e/ou energia, gerando empregos e contribuindo para a redução dos custos de sua disposição. É preciso, portanto, além de melhorar a infraestrutura para a compostagem e a biometanização, investir intensivamente em programas de redução do desperdício de alimentos a fim de obter volumes menores para a reciclagem.

ABSTRACT In Brazil, millions of tons of solid organic wastes are still burnt or thrown into open dumps daily due to the lack of knowledge about their potential and the impacts they cause when improperly arranged. This paper aims to analyze the integration and application of the principles and objectives of the National Solid Waste Policy on the management of organic waste in the National Plan for Solid Waste and in the Multi-Year Plans of the Union Budget allocation. Unfortunately, it was observed that the law didn´t observe organic wastes, since it has no specific programs or planned actions. The valuation of organic wastes can help solve serious environmental problems, such as soil degradation, erosion, climate change, and divert large amounts of such waste sent to landfills and open dumps in Brazil. Cities, businesses and agriculture are greatly benefited by considering their organic "garbage" as a precious "resource", converting it into fertilizer and/or energy, generating jobs and reducing the cost of their disposal. Therefore, in addition to improving the infrastructure for composting and biomethanization, we must invest intensively in programs to reduce food waste, which will result in smaller volumes to be recycled.

Adiponectina determinaría el predominio de VLDL alteradas en el síndrome metabólico / Adiponectin would determine the predominance of altered VLDL in metabolic syndrome / Adiponectina iria determinar o predomínio de VLDL alteradas na síndrome metabólica

El objetivo del trabajo fue evaluar si la reducción de adiponectina (ADP) en el síndrome metabólico (SMet), influencia las características aterogénicas de VLDL. Se estudiaron 45 pacientes con SMet y 15 controles sanos. En suero en ayunas se midió perfil lipídico, ácidos grasos libres (AGL), ADP, se aisló VLDL (d<1,006 g/L) caracterizándola en su composición química y tamaño (HPLC-exclusión molecular). En plasma post-heparínico se determinó la actividad de lipoproteína lipasa (LPL). En SMet VLDL mostró incremento de masa, número de partículas, contenido en triglicéridos-VLDL y mayor proporción de VLDL grandes (p<0,05). El incremento de AGL correlacionó con la masa de VLDL (r=0,36; p=0,009), número de partículas-VLDL (r=0,45; p=0,0006) y %-VLDL grandes (r=0,32; p=0,02). SMet mostró descenso en ADP (7,4±4,8 vs. 15,5±7,2 μg/mL, p=0,01) y en actividad de LPL (p=0,01), que correlacionaron entre si (r=0,38; p=0,01; ajustado por HOMA-IR y cintura: β=0,35; p=0,02). ADP correlacionó negativamente con AGL y %-VLDL grandes (p<0,03). Se concluye que en SMet la disminución de ADP favorecería la secreción de VLDL sobre-enriquecidas en triglicéridos y de mayor tamaño, y además retardaría el catabolismo de VLDL mediado por LPL, resultando en la acumulación de VLDL alteradas en circulación con características aterogénicas.

The aim of the work was to evaluate whether the reduction of adiponectin (ADP) in metabolic syndrome (MetS) affects the atherogenic features of VLDL. A total of 45 patients with MetS (ATPIII) and 15 healthy controls were studied. In fasting serum, lipid profile, free fatty acids (FFA) and ADP were determined. VLDL was isolated (d<1.006 g/L) and characterized in chemical composition and size (size exclusion-HPLC). In post-heparin plasma, lipoprotein lipase (LPL) activity was measured. In MetS, VLDL showed increased total mass, particle number, VLDL-triglyceride content and higher large-VLDL proportion (p<0.05). The increase in FFA correlated with VLDL mass (r=0.36; p=0.009), VLDL particle number (r=0.45; p=0.0006) and large-VLDL proportion (r=0.32; p=0.02). MetS patients showed a decrease in ADP (7.4±4.8 vs. 15.5±7.2 μg/mL, p=0.01) and in LPL activity (p=0.01), that positively correlated between them (r=0.38; p=0.01; adjusted by HOMA-IR and waist: β=0.35; p=0.02). ADP inversely correlated with FFA and large-VLDL% (p<0.03). It can be concluded that in MetS, decreased ADP would favour the secretion of triglyceride over-enriched and larger VLDL particles, and also would delay VLDL catabolism mediated by LPL, resulting in the accumulation of altered VLDL with atherogenic characteristics.

O objetivo do trabalho foi avaliar se a redução da adiponectina (ADP) na síndrome metabólica (SM), afeta as características aterogênicas das VLDL. Foram estudados 45 indivíduos com SM e 15 controles saudáveis. Em jejum, foi medido em soro o perfil lipídico, ácidos graxos livres (AGL) e ADP. Foram isoladas as VLDL (d <1,006 g / L) caracterizando-as em relação a sua composição química e tamanho (HPLC- exclusão molecular). No plasma pós-heparina foi medida a atividade da lipoproteína lipase (LPL). Em indivíduos com SM, as VLDL apresentaram aumento de massa, número de partículas, conteúdo de triglicerídeos -VLDL e maior proporção de VLDL grandes (p<0,05). O aumento de AGL correlacionou com a massa de VLDL (r=0,36; p=0,009), número de partículas -VLDL (r=0,45; p=0,0006) e percentual -VLDL grandes (r=0,32; p=0,02). A SM mostrou uma diminuição em ADP (7,4±4,8 vs. 15,5±7,2 μg/mL, p=0,01) e em atividade de LPL (p=0,01), que correlacionaram entre eles (r=0,38; p=0,01; ajustada por HOMA-IR e cintura: β=0,35; p=0,02). A ADP correlacionou em forma negativa com AGL e %-VLDL grandes (p<0,03). A conclusão é que em indivíduos com SM, a diminuição da ADP iria favorecer a secreção de VLDL super-enriquecidas em triglicerídeos e de maior tamanho, e também atrasaria o catabolismo das VLDL mediado por LPL, resultando na acumulação de VLDL alteradas em circulação com características aterogênicas.

Aceite de girasol alto oleico: hacia la construcción de una grasa saludable / High oleic sunflower oil supplemented: towards the construction of a healthful fat

Introducción: dado que el aceite de girasol alto oleico (AGAO) es una alternativa viable, ampliamente utilizada, planteamos el agregado de fitoesteroles o aceite de pescado como una nueva estrategia nutricional que logre posicionar al AGAO como una fuente de lípidos saludable. Objetivos: evaluar el efecto del enriquecimiento de AGAO con fitoesteroles (AGAO-F) naturales o suplementación con aceite de pescado (AGAO-n3) sobre el perfil lipídico-lipoproteico, la grasa corporal total y la masa ósea, en un modelo experimental de hipercolesterolemia nutricional (HCN) en crecimiento y analizar el beneficio de dicho enriquecimiento/suplementación en relación al aceite de oliva extra virgen (AO). Materiales y métodos: 48 ratas Wistar macho al destete recibieron por tres semanas (T3) una dieta aterogénica rica en grasa saturada (GS) y col para inducir HCN. A T3 se midió la colesterolemia (col-T) y se dividieron en cuatro grupos. Por cinco semanas (T8), se reemplazó GS por AGAO o AGAO-F o AGAO-n3 o AO. Las dietas se administraron ad libitum y se registró zoometría y consumo (kcal/100g peso corporal/día). A T8 se evaluaron: índice hepatosomático (IH, %), col-T, colnoHDL, col-HDL y TG séricos (mg/dL), % grasa corporal total y distribución, densidad (DMOg/cm2 ) y contenido mineral óseo (CMO,g) de esqueleto total (DPX). Resultados: sin diferencias en peso (g), longitud (cm), consumo e IH. AGAO-F mejoró todos los lípidos séricos. AGAO-n3 mostró menores niveles de col-T, col-noHDL (p=0,000); no de TG. Sin diferencias en grasa corporal y CMO; AGAO-n3: menor porcentaje de grasa intestinal (p=0,003) y DMO (p=0,03). Respecto a AO: AGAO-F y AGAO-n3 mejoraron el perfil-lipídico y AGAO-n3 < grasa intestinal. Conclusiones: en relación a AGAO y AO, AGAO-F y AGAOn3 disminuyeron el riesgo cardiometabólico. En relación a la masa ósea, el agregado de fitoesteroles o aceite de pescado no logró en el tiempo estudiado reducir el riesgo de osteopenia/ osteoporosis impuesto por la HCN.

Introduction: our previous studies demonstrated that the replacement of saturated fat by MUFA rich-diets ameliorated some of the alterations induced by saturated fat. Since high oleic sunflower oil (HOSO) constitutes an important source of MUFA and widely distributed in human nutrition, a supplementation of HOSO may prevent osteopenia and cardiovascular risk improving the biochemical profile. Objectives: the effects of replacing dietary saturated fat, by different ω-9MUFA sources supplemented with natural sterols or fish oil, on serum lipoprotein profile, body fat and distribution, bone mineral content and density in growing hypercholesterolemic rats, were studied. Materials and methods: forty eight Wistar rats (aged=21days) were fed "ad libitum" with an atherogenic diet, rich in saturated fat and cholesterol for 3 weeks, to induce hypercholesterolemia. Then, rats were randomly assigned to one of 4 groups, according to the source of oil replacing saturated fat: extra virgin olive oil (OO); HOSO, HOSO plus phytosterols (HOSO-P) or HOSO plus fish-oil (HOSO-F) for 5 weeks. After 3 weeks, zoometrics and diet consumption were recorded; hepatic index (HI), serum lipids, body fat content and distribution, bone mass content (BMC) and density (BMD), were assessed. Results: groups showed no significant differences in zoometrics, diet consumption and HI (p>0,05). HOSO-P rats showed a reduction in T-Chol and nonHDL-Chol and the lowest TG levels; HOSO-F showed lower T-chol and non HDL-chol levels (p=0,000), but not TG. Total body fat and BMC were not different among groups. HOSO-F rats showed the lowest intestinal fat content (p=0,003) and BMD (p=0,03). When compared to OO, HOSO-P and HOSO-F improved serum lipids and additionally, HOSO-F showed a reduction in intestinal fat. Conclusions: The replacement of saturated fat rich-diet by HOSO supplemented with phytosterols or fish oil induces bene- ficial effects on serum lipids and cardiovascular disease. However, they could not prevent the detrimental effects on bone.

Epidemiología Inversa: baja concentración del LDL modificadas y morbimortalidad cardiovascular en pacientes en hemodiálisis / Reverse epidemiology: low concentration of modified LDL and cardiovascular morbidity and mortality in hemodialysis patients / Epidemiologia Reversa: baixa concentração de LDL modificadas e morbimortalidade cardiovascular em pacientes em hemodiálise

La disminución de colesterol-LDL (c-LDL) se considera meta principal del tratamiento de pacientes con riesgo cardiovascular. Sin embargo, pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC) en hemodiálisis presentan c-LDL menor de 100 mg/dL, aumentos moderados de triglicéridos y baja frecuencia de colesterol-HDL por debajo de valores deseables. Esta condición se encuadra dentro del fenómeno conocido como "epidemiología inversa", en la cual la conocida asociación prevalente entre hipercolesterolemia, hipertensión arterial, obesidad y morbimortalidad por eventos cardiovasculares no se encuentra y, por el contrario se invierte la estrecha relación de estos parámetros con eventos cardiovasculares propia de los pacientes no hemodializados. Por un lado el 35% de los pacientes con ERC presentan diabetes mellitus tipo 2 y por otra parte, existen otros factores patogénicos menos conocidos como la Lipoproteína asociada a Fosfolipasa A2, la Proteína C Reactiva, los remanentes lipoproteicos, la Lp(a) y enzimas y proteínas asociadas a la HDL, como la Paraoxonasa y Apo A-I. El conjunto de factores descritos podrían reemplazar, en pacientes con ERC en hemodiálisis, al colesterol-LDL (c-LDL), típico analito que en otros pacientes actúa como factor de riesgo y/o patogénico de aterosclerosis y no sólo como marcador circulante. Una explicación plausible respecto al c-LDL disminuído es la modificación cualitativa de LDL por oxidación, glicación, carbamilación, la presencia de LDL pequeñas y densas, fenómenos inflamatorios y malnutrición.

Lipoproteínas remanentes aterogénicas en humanos / Atherogenic lipoprotein remnants in humans

La lipoproteínas remanentes (RLPs) son el producto de la lipólisis de los triglicéridos transportados por las lipoproteínas de baja densidad (VLDL) de origen hepático e intestinal y de los quilomicrones intestinales. Dicha lipólisis es catalizada por la lipoproteína lipasa y se produce en pasos sucesivos, de manera que los productos son heterogéneos. Su concentración plasmática en ayunas es pequeña en pacientes normolipémicos y aumenta en el estado post-prandial. Las alteraciones genéticas en subtipos de su componente Apo-E aumentan notablemente su concentración plasmática y producen el fenotipo de disbetalipoproteinemia. Se las considera aterogénicas porque injurian el endotelio, sufren estrés oxidativo, son captadas por los macrófagos en el subendotelio vascular y generan las células espumosas que son precursoras de ateromas. Su origen metabólico, como productos de varios tipos de lipoproteínas, explican su estructura heterogénea, sus concentraciones plasmáticas variables y las dificultades metodológicas que dificultan su inclusión en el perfil lipoproteico como parte de los estudios epidemiológicos. Los últimos avances en los estudios metabólicos y la actualización de su papel clínico, justifican una revisión de los conocimientos actuales.

Remnant lipoproteins (RLPs) are the lipolytic product of triglycerides transported by very low density lipoproteins (VLDL) of hepatic and intestinal origin and intestinal chylomicrons. Lipoprotein lipase activity hydrolyse triglycerides in several steps, producing heterogeneous particles. Fasting plasma concentration in normolipidemic subjects is low, but it increases in post-prandial states. Genetic alterations in Apo-E subtypes increases RLPs plasma concentration and produce dyslipoproteinemia phenotype. RLPs atherogenicity depends on their role as endothelial injuring factors, their impaired recognition by lipoprotein receptors, and their susceptibility to oxidative stress. They also promote the circulation of molecular adhesion molecules, the internalization in subendothelial macrophages via scavenger receptors and the accumulation in foam cells, all of them early mechanisms of atheromatosis. RLPs metabolism has been a subject of controversial studies. Their origin from different lipoproteins may explain their structural heterogeneity, therefore increasing the methodological difficulties to include RLPs in the atherogenic lipoprotein profile in the epidemiological studies of the field. Last advances on metabolism of RLPs and their emergent clinical role justifies an up dated revision of RLPs.

Efectos de la resistencia a la insulina sobre el riesgo cardiovascular en pacientes hemodializados / Effects of insulin resistance on cardiovascular risk factors in hemodialysis patients

La enfermedad renal crónica (ERC) presenta variable resistencia a la insulina (RI) que impactaría sobre el riesgo cardiovascular. El objetivo fue comparar marcadores lipídicos y de inflamación en pacientes con ERC, con y sin RI estimada por HOMA-IR, con el fin de evaluar si la resistencia a la insulina acentúa el riesgo cardiovascular. Se estudiaron 50 pacientes hemodializados distribuidos según su índice HOMA-IR: < 2.9; n = 35 y > 3.0; n = 15 y 20 controles sanos. Se midieron los niveles lipídicolipoproteico, de apoproteínas A y B, de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas (pyd), actividad de lipasa hepática posheparínica (LH), ácidos grasos libres (FFA) y proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas). No hubo diferencias en el perfil lipídico-lipoproteico básico ni en FFA entre los dos grupos de pacientes. En cambio, la ERC con HOMA-IR > 3.0 presentó mayor LH (12.0 ± 1.17 μmol FFA/ml PPH.h) y LDLpyd (42.4% ± 6.2) vs. ERC con HOMA-IR < 2.9: 8.8 ± 0.66 y 27.5 ± 2.8, respectivamente, p < 0.018. La LH fue menor en la ERC con HOMA-IR < 2.9 con respecto a los controles (14.4 ± 1.15) y ambos tipos de ERC mostraron aumento de LDLpyd con respecto a los controles (19.6% ± 1.91), p < 0.04. Los niveles de PCR fueron mayores en ambos grupos de ERC con respecto a los controles, sin diferencias en relación con la RI. En los pacientes con ERC sin RI se confirmó la documentada disminución de LH en hemodiálisis; en cambio, en la ERC con RI, la mayor actividad de la LH favorecería la formación de LDLpyd con mayor capacidad aterogénica. La presencia de RI concomitante a ERC agravaría el riesgo cardiovascular, por la mayor proporción de LDLpyd.

Chronic renal failure (CRF) presents variable degrees of insulin resistance (IR) with impacts on cardiovascular risk.The aim was to compare lipid and inflammation markers in hemodialyzed patients, with and without insulinresistance estimated by HOMA-IR in order to evaluate if insulin resistance enhances cardiovascular risk. Fiftyhemodialysis patients divided into HOMA-IR < 2.9; n = 35 and > 3.0; n = 15 were studied, together with 20 healthy controls (C). Lipid-lipoprotein profile, apoproteins A and B, small dense (sd) LDL, postheparin hepatic lipaseactivity (HL), free fatty acids and reactive «C¼ protein-hs (CRP) were measured. No differences were observed in plasma lipid profile and free fatty acids between both groups of hemodialyzed patients. However, patients withHOMA-IR > 3.0 showed increased HL (12.0 ± 1.17 μmol FFA/ml PPH.h) and sdLDL (42.4% ± 6.2) vs. hemodialyzedpatients with HOMA-IR < 2.9: 8.8 ± 0.66 and 27.5 ± 2.8, respectively, p < 0.018. HL was lower in patients withHOMA-IR < 2.9 than in C (14.4 ± 1.15) and both groups of hemodialyzed patients showed an increase in sdLDLin comparison to C (19.6% ± 1.91), p < 0.04. CRP was higher in both groups of hemodialyzed patients than in C, without differences in IR. In patients without IR, the known reduction of HL in hemodialysis was confirmed. However, HL activity in patients with IR would appear to favor sdLDL formation, with increased atherogenic features. The presence of IR concomitant with chronicrenal failure under hemodialysis would seem to increase cardiovascular risk due to a higher proportion of sdLDL.

Factores circulantes de injuria endotelial y procesos subendoteliales en mujeres postmenopáusicas sanas / Endothelial injuring factors and subendothelial events in healthy postmenopausal women

La concentración elevada de lipoproteínas aterogénicas con apo B en mujeres posmenopáusicas (MPM), es un componente importante del mecanismo multifactorial causante de la enfermedad coronaria. En MPM sanas (n=30) en comparación con premenopáusicas (MpreM) (n=28), se evaluó el perfil lipoproteico incluyendo apoproteínas A-I y B, LDL pequeña y densa, composición y oxidabilidad de LDL, proteína transportadora de colesterol esterificado y lipasa hepática. Se determinaron los siguientes factores emergentes: homocisteína, fosfolipasa A2, ferritina, PCR-hs (alta sensibilidad) y fibronectina proveniente de la matriz extracelular. La insulino-resistencia fue evaluada por la circunferencia de cintura, el índice HOMA y el índice triglicéridos/colesterol-HDL. El índice de riesgo apo B/apoA-I fue significativamente mayor en MPM (p<0,0001). MPM presentaron mayor proporción de LDL pequeña y densa, la cual correlacionó con el aumento de actividad de lipasa hepática (p<0,005), y con marcadores de insulino-resistencia (p<0,05). Fosfolipasa A2 (p<0,05), homocisteína (p<0,005), ferritina (p<0,0001), PCR-hs (p<0,005) y fibronectina (p<0,05)) fueron mayores en MPM. La oxidabilidad de LDL no mostró diferencias significativas pero correlacionó positivamente con LDL pequeña y densa (p<0,01), fosfolipasa A2 (p<0,05), homocisteína (p<0,05), PCR-hs (p<0,04), fibronectina (p<0,05) y cintura (p<0,02). Luego de ajustar por la condición menopáusica, edad y cintura, la oxidabilidad de LDL permaneció asociada con LDL pequeña y densa (b:0,36, p=0,027), homocisteína (b:0,36, p<0,038), fibronectina (b:0,41 p=0,05) y cintura (b:0,35, p=0,047). En este estudio, la interacción de factores de riesgo aterogénico clásicos y no tradicionales sugiere una secuencia de eventos que comienzan con la injuria endotelial causada por homocisteína y LDL pequeña y densa, que penetra en subendotelio donde su oxidación es favorecida por la homocisteína. Se produciría un proceso inflamatorio, que cursa con aumento de PCR y ferritina. La fosfolipasa A2, proveniente de macrófagos, atravesaría el endotelio unida a la LDL modificada, y promueve la liberación de fibronectina desde la matriz extracelular. La estrecha interacción entre la injuria endotelial, inflamación e insulino-resistencia se observaría desde estadíos subclínicos de aterosclerosis en MPM sanas.

In postmenopausal women (PMW), high concentrations of atherogenic apoB lipoproteins is an important component of the multifactorial mechanism underlying a higher risk of coronary artery disease, as compared with premenopausal women (PreMW). Lipoprotein pattern, including apopoproteins A-I and B, LDL chemical composition and small dense LDL (sdLDL), hepatic lipase activity, circulating cholesterol transfer protein and LDL oxidability were assessed in PMW (n=30) in comparison to PreMW (n=28). The following endothelial injuring factors were measured: homocysteine, lipoprotein binding phospholipase A2 (LpPLA2), ferritin, hs-CRP and fibronectin coming from extracellular vascular matrix. Insulin-resistance was evaluated by waist circumference, HOMA and triglyceride/HDL-cholesterol. PMW showed higher apoB/apoA-I (p<0.0001) and a higher proportion of sdLDL which showed significant correlations with the increase in hepatic lipase activity (p<0.005) and insulin-resistance markers (p<0.05). LpPLA2 (p<0.05), homocysteine (p<0.005), hs-CRP (p<0.005), fibronectin (p<0.05) and ferritin (p<0.0001) were elevated in PMW. LDL oxidability showed no differences between groups, but was positively correlated with waist (p<0.02), homocysteine (p<0.05), fibronectin (p<0.05), hs-CRP (p<0.04), LpPLA2 (p<0.05) and sdLDL (p<0.01). After adjusting by age, menopausal condition and waist, LDL oxidability remained associated with homocysteine (b: 0,36) p<0,038), sdLDL (b: 0.36, p=0.027), waist (b: 0.35, p=0.047) and fibronectin (b: 0,41 p=0.05). In this study, the interaction of classic and emerging atherogenic risk factors would suggest a sequence of events starting with endothelial damage caused by homocysteine and sdLDL, promoting its passage into the subendothelial space where it is oxidatively modified, enhanced by homocysteine. The above mentioned inflammatory process takes place with an increase in circulating hs-CRP and ferritin. LpPLA2, coming from macrophages, passes through the endothelium bound to modified LDL, promoting a release of fibronectin from the subendothelial extracellular matrix. Results suggest that the close interaction among endothelial injury, inflammation and insulin resistance can be observed since subclinical atherosclerosis states in healthy PMW.